Какая норма papp a в 13 недель. Для чего сдают анализ на рарр и хгч

Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 46: 42–50

Published online 3 June 2015 in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com). DOI: 10.1002/uog.14870

Serum pregnancy-associated plasma protein-A in the three trimesters of pregnancy: effects of maternal characteristics and medical history

D. WRIGHT*, M. SILVA†, S. PAPADOPOULOS†, A. WRIGHT* and K. H. NICOLAIDES†

*Institute of Health Research

Перевод подготовлен врачом КДЛ ЦИР Бабкеевой Элиной Ринатовной

Введение

Цель: Определить влияние факторов анамнеза на уровни протеина, ассоциированного с беременностью (РАРР-А) для скрининга на осложнения беременности.

Методы: У женщин с одноплодной беременностью в течение рутинных осмотров на сроках 11-13,6 недель, 19-24,6 недель и 30-34,6 недель, был измерен уровень РАРР-А в сыворотке крови и записаны индивидуальные характеристики и данные анамнеза. Для беременностей, разрешившихся фенотипически нормальным живым плодом или мертворождением на сроке 24 недели и более, демографические характеристики и данные анамнеза, которые могли повлиять на уровень РАРР-А, были определены методом линейной множественной регрессии.

Результаты: Уровень сывороточного РАРР-А был измерен в 94966 случаях в первом триместре беременности, 7785 – во втором триместре и 8286 – в третьем триместре. Значимое независимое влияние на уровень РАРР-А оказывали возраст, вес, рост, расовая принадлежность, курение, диабет, способ зачатия, наличие позднего гестоза в предыдущую беременность и вес новорожденного в предыдущую беременность. У некоторых факторов эффект в разные триместры был схож, тогда как для других факторов он различался. Множественный регрессионный анализ был использован, чтобы определить вклад материнских характеристик, влияющих на уровень сывороточного РАРР-А и выразить значения в виде кратного медианы (МоМ). Была показана модель, позволяющая адекватно соотнести значения МоМ со всеми факторами, в случаях как беременностей с развившейся преэклампсией, так и неосложненных беременностей.

Оценка уровня PAPP-A

Уровень РАРР-А в сыворотке крови матери снижается в случаях беременностей с трисомией 21, 18 или 13, триплоидией, моносомией по Х-хромосоме, а также в случае нарушения плацентации, ведущего к развитию преэклампсии и гипотрофии плода.

Есть свидетельства того, что показатель сывороточного РАРР-А понижается во втором триместре при дальнейшем развитии преэклампсии, но в случае уже развившегося гестоза уровень РАРР-А повышается.

Подход, который мы используем для оценки риска анеуплоидий и осложнений беременности – применение теоремы Байеса для совмещения риска, рассчитанного исходя из данных анамнеза с результатами биофизических и биохимических измерений, проведенных в различные роки беременности. При нормальном течении беременности на уровень РАРР-А влияют срок гестации и данные анамнеза матери: вес, расовая принадлежность, курение, наличие диабета и метод зачатия. Таким образом, для эффективного использования уровня сывороточного РАРР-А в оценке риска, эти переменные должны учитываться путем стандартизации полученного результата в виде значений отношения к медиане (МоМ).

Целью ислледования являлось, во-первых, определить и оценить влияние данных анамнеза на уровень сывороточного РАРР-А, во-вторых, представить модель для стандартизации уровней РАРР-А во всех триместрах беременности в форме значений МоМ, в-третьих, оценить распределение МоМ в беременностях с нормальным течением и при развитии преэклампсии. Главным предметом обсуждения данной статьи будут являться беременности с нормальным течением.

Методы

Популяционные исследования

Данные для этого исследования были получены из проспективного скрининга женщин, посещавших плановые обследования в King’s College Hospital, University College London Hospital и Medway Maritime Hospital, Великобритания, в промежутке между январем 2006 г. и мартом 2014 г. В первом обследовании, на сроке 11 -13,6 недель гестации, были получены данные анамнеза и выполнен комбинированный тест на риск анеуплоидий. Второе (19-24,6 недель) и третье (30-34,6 недель) обследования включали в себя ультразвуковое исследование, оценку размеров плода, исходя из измерений окружности головы, окружности живота и длины бедра, а также исследование биохимических показателей крови матери. Сроки гестации определялись измерением КТР на сроке 11-13 недель, или окружности головы на сроке 19-24 недель.

От женщин, согласившихся на участие в исследовательской программе, было получено информированное согласие, одобренное этическим комитетом участвовавших в программе клиник. Критерием включения в программу являлась одноплодная беременность, разрешившаяся рождением фенотипически здорового живого ребенка или мертворождением на сроке более 24 недель. Беременности с анеуплоидией или аномалиями развития плода, а также беременности, окончившиеся абортом, выкидышем или внутриутробной гибелью плода на сроке меньше 24 недель, из исследования были исключены.

Характеристики пациентов

В исследовании использовались возраст, расовая принадлежность (европейская, афро-карибская, азиатская и смешанная), метод зачатия (естественный или с использованием стимуляции овуляции/ЭКО), курение во время беременности (курит/не курит), хроническая гипертензия в анамнезе (да/нет), диабет I типа (да/нет), системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром, семейный анамнез – наличие случаев преэклампсии у матери пациентки (да/нет), а также акушерский анамнез – количество родов (рожавшая/нерожавшая, в случае, если не было беременностей сроком 24 недели и более), преэклампсия в предыдущие беременности (да/нет), на каком сроке были предыдущие роды, вес предыдущего ребенка при рождении, а также интервал в годах между рождением предыдущего ребенка и предполагаемой датой родов в текущую беременность. Рост беременной измерялся в первое обследование, вес – каждое обследование.

Измерение РАРР-А в сыворотке матери

Для пациентов, участвовавших в исследовании, РАРР-А измерялся в каждый визит в клинику на автоматическом анализаторе в течение 10 минут после взятия образца крови. Образцы первого триместра были анализированы с использованием системы DELFIA Xpress (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Waltham, MA, США), образцы второго и третьего триместров были анализированы на системе Cobas e411 (Roche Diagnostics, Германия).

Исходы беременностей

Данные по исходам беременности были собраны из записей врачей, наблюдавших беременности участвовавших в исследовании пациенток. Акушерский анамнез всех женщин с наличием гипертензии (ранее выявленной или связанной с беременностью), был изучен на предмет соответствия их состояния критериям хронической гипертензии, преэклампсии или гестационной гипертензии без протеинурии.

Критерии гестационной гипертензии и преэклампсии соответствовали критериям Международного общества изучения гипертензии при беременности. Критериями для диагноза гестационной гипертензии являлись систолическое АД ≥ 140 мм. РТ. Ст. и/или диастолическое АД ≥ 90 мм. РТ. Ст. как минимум при двух измерениях с 4-хчасовой разницей, развившиеся после 20 недели беременности у женщин с ранее нормальным АД. Преэклампсия определялась, как гипертензия с протеинурией ≥ 300 мг/24 часа, или два измерения, в которых были выявлены как минимум два плюса на тест-полоске в средней порции мочи или содержимом мочеприемника, если невозможно было собрать суточную мочу. Преэклампсия, наложившаяся на хроническую гипертензию, определялась как значительная протеинурия (критерии приведены выше), развившаяся после 20 недель беременности у женщины с наличием хронической гипертензии в анамнезе (наличие гипертензии перед зачатием или при первичном визите на сроке до 20 недель при отсутствии трофобластических заболеваний). Z-score по весу новорожденного в последнюю беременность был получен исходя из референсных интервалов веса новорожденного в зависимости от срока беременности на момент родов.

Статистический анализ

Рассматривалось влияние на уровень РАРР-А следующих факторов: вес, рост, расовая принадлежность, хроническая гипертензия в анамнезе, диабет I и II типа, АФС и СКВ, отягощенный семейный анамнез (наличие гестоза у матери), первородящая ли пациентка или повторнородящая, наличие гестоза в предыдущую беременность, срок беременности на момент родов, вес новорожденного в последнюю беременность и промежуток между беременностями, метод зачатия, курение во время беременности).

Связь со сроком беременности в первом триместре, выявленная в ранних исследованиях, позволила построить модель стандартизации значений РАРР-А в первом триместре (от 8 недель гестации), что является важным для скрининга анеуплоидий. Текущий набор данных ограничен данными по беременностям со сроком 11 недель и более. Путем регрессионного анализа данные по значениям на сроке 8-11 недель были сопоставлены с предыдущей моделью, что позволило создать модель распределения значений РАРР-А в соответствии со сроком беременности на протяжении всех трех триместров.

Метод множественной линейной регрессии был применен к десятичным логарифмам значений РАРР-А для каждого триместра. Недостоверные переменные (Р>0,05) были удалены из модели. Путем определения стандартного отклонения были выявлены показатели, не оказывавшие значимое влияние на модель. Резидуальный факторный анализ был применен для оценки адекватности модели.

Для финальной модели были созданы графические отображения зависимости между сроком беременности и уровнем РАРР-А, а также зависимости от материнских характеристик, а также рассчитаны значения МоМ. После создания моделей для каждого триместра в отдельности, была выбрана экономная модель для оценки данных в совокупности по трем триместрам.

Результаты

Характеристики популяционного исследования

Уровень РАРР-А в сыворотке крови был измерен у 94966 беременных на сроке первого триместра, 7785 – второго триместра и 8286 – третьего триместра. В течение первой фазы исследований, уровень РАРР-А измерялся только при обследовании в первый триместр беременности, но впоследствии сроки были расширены на второй и третий триместр. 4092 измерения были проведены во всех трех триместрах, 2275 – в первый и второй триместр, 449 – во второй и третий триместр, 2966 – в первый и третий триместр. 85183 – только первый триместр, 519 – только второй триместр, и 779- только третий триместр.

Фактор, влияющие на уровень PAPP-A

На уровень РАРР-А существенное влияние оказывали срок беременности, вес беременной, рост, расовая принадлежность, курение, диабет, способ зачатия, наличие гестоза в акушерском анамнезе и вес новорожденного в предыдущую беременность. Медианы уровней РАРР-А демонстрировали криволинейную зависимость от срока беременности; увеличение в первом и втором триместре с максимум на 30 недель. Уровень РАРР-А был выше у негроидов и монголоидов по сравнению с европеоидами, ниже у курящих по сравнению с некурящими. У женщин, у которых зачатие произошло с применением стимуляции овуляции, в первом триместре уровень РАРР-А был низким, а в третьем триместре – повышался. У женщин, зачавших с применением ЭКО, уровень РАРР-А был низким в первом триместре и высоким во втором и третьем. У женщин с диабетом уровень РАРР-А был снижен, еще более значительное снижение наблюдалось у пациенток с диабетом II типа¸ применявших инсулин. У рожавших женщин с наличием или отсутствием гестоза в анамнезе, уровень РАРР-А был ниже, чем у нерожавших женщин, а также возрастал соответственно росту веса-новорожденного.

Финальная модель распределения сывороточного РАРР-А

По итогам исследования была построена линейная модель, включающая в себя влияние данных анамнеза по триместрам (используя модель для первого триместра как пример), а также случайные факторы для отражения индивидуальных различий между пациентками. Влияние веса, расового происхождения, курения и наличия диабета на МоМ РАРР-А считалось постоянным для всех трех триместров. Напротив, влияние метода зачатия, веса новорожденного в предыдущую беременность и наличие гестоза в анамнезе различалось по триместрам. Отношение уровня РАРР-А к сроку беременности было криволинейным с максимумом в 30 недель. Коэффициент регрессии 0,077634 для второго и третьего триместра означал, что уровень РАРР-А во втором и третьем триместре был выше примерно на 20% с учетом всех влияющих факторов. Такая разница могла быть обусловлена применением разных реагентов и/или другими факторами.

Основные итоги исследования

В результате этого исследования было выяснено, что на уровень сывороточного РАРР-А оказывают значимое независимое влияние характеристики матери и данные анамнеза. Сывороточный РАРР-А имел криволинейную зависимость от срока гестации, был снижен у женщин с более низким весом, повышен у женщин с высоким ростом, повышен у женщин монголоидной и негроидной рас, снижен у курящих, а также рожавших женщин, имевших или не имевших диагноз гестоза в анамнезе. У рожавших женщин уровень РАРР-А был сопоставим со значениями веса ребенка при рождении в предыдущую беременность. У женщин, зачавших с применением стимуляции овуляции или ЭКО, уровень РАРР-А снижался в первом триместре, но возрастал в третьем треместре в случае ЭКО. У женщин с сахарным диабетом уровень РАРР-А снижался, понижение было еще более выраженным у пациенток, применявших инсулин.

Полученные значения МоМ адекватно соответствовали всем влияющим факторам как для беременностей без развития гестоза, так и для беременностей, осложнившихся гестозом. У пациенток, у которых гестоз развился, уровень РАРР-А был снижен в первом триместре, но повышен в третьем.

Преимущества и ограничения исследования

К преимуществам исследования относилось, в первую очередь, проспективное изучение большой популяции беременных женщин, посещающих рутинные обследования в течение трех четко обозначенных периодов беременности, которые широко используются для скрининга на хромосомные аномалии в первом триместре и обследования физического состояния плода во втором и третьем триместрах. Во-вторых, измерение уровня РАРР-А в сыворотке крови осуществлялось с помощью автоматического анализатора, который предоставлял воспроизводимые результаты в течение 40 минут с момента забора крови, таким образом, забор анализов, необходимые измерения и последующее консультирование могли быть произведены в одно посещение врача. В-третьих, применение множественного регрессионного анализа, чтобы определить вклад и взаимосвязь данных анамнеза, которые влияли на уровень РАРР-А в сыворотке крови в течение трех триместров беременности.

Альтернативным способом использования полученных для трех триместров данных могло быть перекрестное исследование со включением каждой недели беременности. Однако, в данном случае применялся практический подход со сбором данных для временных отрезков, используемых в рутинной клинической практике.

Сравнение с предыдущими исследованиями

Предыдущие исследования, в основном производившиеся в первом триместре, также показали, что концентрация РАРР-А зависит от срока гестации, а также данных анамнеза, включающих вес матери, расовую принадлежность, курение, метод зачатия и наличие сахарного диабета. В этой серии исследований была разработана модель, которая описывает влияние факторов анамнеза на все триместры беременности, а также на каждый триместр по отдельности. Например, в случае с диабетом, было выяснено, что уровень РАРР-А снижается, и снижение наиболее значительно в случае диабета II типа с терапией инсулином. В данную модель включены такие факторы, как исход предыдущей беременности, потому что стандартизация уровней биомаркеров для всех факторов, включенная в предыдущую математическую модель, была необходима для возможности применения теорем Байеса в комбинированном скрининге осложнений беременности. Распределение сывороточного РАРР-А должно быть условно указано для любых факторов, включенных в предыдущую модель. Также важно учитывать эти данные при интерпретации значений РАРР-А.

Применение в клинической практике

Измерение уровня сывороточного РАРР-А может быть использовано для скрининговых исследований на риск анеуплоидий, дефекта нервной трубке и исхода беременности. Для расчета риска и скрининга патологии необходимо учитывать факторы, которые могут влиять на уровень PAPP-A.

Для демонстрации необходимости стандартизации в виде значений МоМ, возьмем в качестве примера двух беременных пациенток 35 лет, одна европейской расы и одна негроидной расы, на сроке 11 недель, обе зачали естественным путем, не курят, не страдают диабетом, весом 69 кг и ростом 160 см, с уровнем сывороточного РАРР-А 0,9 МЕ/л. Соответствующие значения МоМ будут 0,81 для европеоидной расы и 0,48 для негроидной расы. Таким образом, при одинаковых значения РАРР-А, риск развития преэклампсии и синдрома Дауна у негроидной расы будет выше.

Именно биохимический анализ сыворотки крови крайне важен для определения хромосомных аномалий ребенка. В течение первого скрининга будущие мамы делают двойной тест, то есть исследуются два показателя – РАРР А и ХГЧ.

Норма при беременности?

Аббревиатура обозначает белок, а именно высокомолекулярный гликопротеин, который в больших количествах находится исключительно в крови беременной женщины. Однако протеин РАРР А в крови вырабатывается у всех, только в гораздо меньших количествах. У беременных же продуцировать его начинает не только собственный организм, но и наружный слой клеток эмбриона.

РАРР А является маркером хромосомных аномалий плода именно на ранних сроках. Первые 8 недель после зачатия его концентрация в сыворотке удваивается каждые 5 суток. Исследовать такой биохимический материал резонно лишь в течение первого скрининга. Его необходимо пройти на сроке от 11 до 13 недель и 6 дней. Именно в данное время показатели протеина РАРР А, как и ХГЧ, будут наиболее информативными. После 14 недели, например, исследование РАРР А в качестве маркера на синдром Дауна уже неактуально.

Специалистами настоятельно рекомендуется проводить биохимическое исследование крови на протеин РАРР А на сроке с 9 по 11 неделю от зачатия и за 7 дней до УЗИ. РАРР А как маркер хромосомных патологий актуально рассматривать вместе с другими показателями. Например, толщина воротникового пространства также является показателем того, что в развитии плода могут присутствовать аномалии, но он информативен только до 14 недели. Поэтому УЗИ в первом триместре беременности не менее важно.

Врачей особенно интересует расшифровка результатов протеина РАРР А, если:

• Возраст женщины, вынашивающей ребенка, более 35 лет;
• В семье уже есть ребенок с хромосомными отклонениями;
• На ранних сроках женщина переболела инфекциями;
• В семье есть родственники с хромосомными патологиями;
• На ранних сроках у женщины было более 2 выкидышей.

Норма РАРР А при беременности высчитывается, исходя из срока, и обозначается в МоМ. В целом, нормой считается диапазон от 0.5 и до 2,5 МоМ. Данная аббревиатура переводится как «кратное медианы», то есть среднее значение исследуемого показателя.

Нормы для вашего срока беременности могут измеряться в нанограммах на миллилитр – мЕд/мл. На 10 неделе показатель протеина РАРР А должен быть в диапазоне 0.46 – 3.73 мЕд/мл. А вот на 13 неделе он уже может быть 1.47 – 8.54 мЕд/мл.

Если уровень РАРР А низкий, но ХГЧ, наоборот, высокий, у ребенка повышен риск развития синдрома Дауна. Если оба показателя понижены, врач может заподозрить развитие другой хромосомной аномалии Эдвардса.

Патологии с лишней хромосомой

Наибольший интерес на 13 неделе диагностики представляют такие патологии, как трисомии 13, 18 и 21. Цифры обозначают хромосомную пару с аномалией, а именно возникновение лишней хромосомы 47 хромосомы.

Естественно, это очень сильно отражается на внешности ребенка и его умственном и физическом развитии.

Каковы особенности данных патологий?

Синдром Дауна

Данная патология связана с именем Джона Дауна, врача из Англии, который первым его описал еще в середине 19 века. А вот то, что синдром и количество хромосом связаны между собой, установил генетик Жером Лежен, но веком позже.

Для данной хромосомной патологии характерна круглая голова небольших размеров, затылок которой утолщен. Однако самой характерной чертой является монголоидный разрез глаз, маленький нос и постоянно немного открытый рот. У детей с синдромом Дауна отмечается косноязычие, характерная походка, отставание в развитии психомоторики, слабоумие. Часто, благодаря данной трисомии, у ребенка формируются пороки сердца и ЖКТ, гипотрофия мышц, гипотиреоз, склонность к инфекциям.

Синдром Эдвардса

При данной патологии развития 3 хромосомы появляются в 18 хромосомном ряду. Синдром носит название Джона Эдвардса, который его первым описал. Кстати, учеными отмечено, что чаще всего синдром возникает у девочек. При данной патологии у плода формируется много аномалий костей.

Например, узкий таз, вывих бедра, конечности часто деформированы, а пальцы и кисти слишком короткие, укороченная грудина.

Также наблюдается гипотония мышц. У детей мужского пола – неопущение в мошонку яичка, иначе, крипторхизм.

Синдром Эдвардса крайне плохо отражается на умственном развитии ребенка, приводя к олигофрении. Что касается внешности, то у детей наблюдаются низко посаженные и деформированные уши без мочек, маленькая челюсть, рот и глаза.

Если по каким-то причинам плод с трисомией 18 было решено оставить, то после рождения ребенок может дожить лишь до пяти месяцев, реже – до пяти лет. Это связано и с тем, что практически все дети имеют пороки сердца и ЦСН.

Синдром Патау

Эта патология развивается при появлении лишней хромосомы в 13 ряду.

Опять же, чаше всего появляется у детей женского пола.

До 90% умирает сразу после рождения. Но могут они погибнуть и внутриутробно.

Для детей с синдромом Патау характерна микроцефалия, повышенная суставная гибкость, выпуклые ногти, пороки развития ЦСН, такие как гипоплазия мозжечка, пороки сердца и мочеполовой системы типа крипторхизма, двурогой матки, а также патологии ЖКТ.

Скрининг первого триместра

Как уже было сказано, не имеет смысла рассматривать количество протеина отдельно от других показателей. Важны исследования всех показателей биохимического анализа на кровь и УЗИ.

Гормон ХГЧ – еще один маркер патологий. Он начинает выделяться сразу после прикрепления плодного яйца к стенкам матки и продуцируется исключительно у беременных женщин. Гормон понижается с 10 по 13 неделю.

Если на 10 неделе его количество в крови в норме должно быть 25.8 – 181.5 мЕд/мл, то на 13 неделе ХГЧ должен быть в диапазоне 14.2 – 114.7 мЕд/мл.

Гормон ХГЧ требуется для того, чтобы в организме женщины запустились изменения, а также для предотвращения агрессии иммунитета будущей матери по отношению к плоду. Также он нужен для стимуляции надпочечников ребенка и выработке тестостерона у плода мужского пола.

Если уровень ХГЧ в сыворотке крови понижен, то врач может диагностировать замершую беременность или расположение плодного яйца вне матки.

При слишком высоком уровне показателя повышен риск синдрома Дауна у ребенка. Помимо этого причина на этих неделях может быть вызвана трофобластическими опухолями, сахарным диабетом или если беременность многоплодная.

Ультразвуковые результаты на начальных неделях

Первый скрининг считается самым важным, ведь в это время, а именно 10-13 недель и 6 дней, на УЗИ обнаруживаются показатели, которые помогают выявить неправильное развитие плода.

Одним из самых важных является толщина воротникового пространства. До десяти недель ее не видно, а после 14 недель пространство заполняет лимфа.

Но именно ТВП является одним из самых главных маркеров обнаружения хромосомных аномалий.

Она не должна быть более двух миллиметров. Если есть утолщение, значит, имеются развития пороков.

НС, или носовая кость , второй важный маркер, помогающий в течение первого скрининга определить аномалии плода. Ее длина должны быть от трех миллиметров. Если кость маленькая или ее не видно, у ребенка повышен риск развития синдрома Дауна.

Что еще смотрит врач во время УЗИ? Он выявляет копчико-теменной размер, который показывает развитие ЦНС плода. Благодаря нему специалист ставит срок беременности и выявляет дату предстоящих родов.

Кроме того, в течение первого скрининга делают ультразвуковое исследование кровотока в венозном протоке, ведь нарушение его свидетельствует о трисомии 21. Также риск синдрома Дауна у ребенка может быть обнаружен и по увеличенному мочевому пузырю, который уже просматривается с 11 недели.

Во время исследования врача делает вывод о работе сердце ребенка. Если в десять недель частота сердцебиения должна быть 161-179 ударов в минуту, то к 13 неделе оно снижается до 141-171.

УЗИ в первом триместре беременности и анализ на кровь на ранних сроках – это 2 важных исследования, которые позволят либо выявить риски, либо понять, что плод развивается нормально.

Если расшифровка результатов плохая

Если врач отправляет будущую мать к генетику, то он нашел тревожный фактор при расшифровке исследований. Это может быть и крайне низкий PAPP-A, или же что-то не так с уровнем ХГЧ.

Если нормы для вашего срока беременности не соответствуют установленным, впадать в панику сразу не стоит.

Важно записаться на консультацию к генетику и, возможно, пройти дополнительные анализы. Также нужно будет дождаться второго скрининга, чтобы результаты новых анализов подтвердили или опровергли первоначальный диагноз.

При плохих результатах первого скрининга беременной могут назначить дополнительные исследования.

И если УЗИ и биохимическое исследование сыворотки крови безвредны для плода, то дополнительные анализы небезопасны, так как они инвазивны.

К таким анализам относятся амниоцентез, биопсия хориона и кордоцентез. Все исследования проводятся под контролем УЗИ. Самым страшным побочным эффектом является прерывание беременности, поэтому проводить данный вид исследований может только опытный гинеколог.

Амниоцентез – это исследование амниотической жидкости. Проводят его следующим образом: иглой прокалывают околоплодный пузырь и забирают биоматериал на анализ.

Оптимальным временем его проведения 16-19 недель, то есть когда скрининг первого триместра закончен и можно уже делать второй. По крайней мере, биохимический анализ крови делают, начиная с 18 недели, а УЗИ немного позже.

В амниотической жидкости находятся эпителиальные клетки плода, по которым можно с точностью до 99% выявить хромосомные патологии.

Но самым информативным анализом считается кордоцентез. Это пункция пуповины, которую проводят на 19-21 неделе. Благодаря этому анализу врач получает расшифровку результатов крови самого плода.

Также существует биопсия хориона, которую проводят еще на сроке в 10-14 недель. В данном случае также делают пункцию и берут ворсины хориона. Геномы плода и хориона совпадают, поэтому о хромосомных отклонениях можно судить и по данному анализу.

Если врач нашел патологии, не совместимые с жизнью, или обнаружил любые хромосомные аномалии, он предлагает сделать аборт. Важно отметить, что после 12 недель его можно делать только по медицинским показаниям. Однако чтобы принять решение о таком важном шаге, требуется дополнительная консультация других гинекологов, повторный биохимический анализ на кровь и УЗИ.

Скрининг на ранних сроках беременности позволяет узнать уровень ХГЧ и РАРР А, норма которых свидетельствует о здоровье матери и плода. В случае если обнаруживаются какие-либо серьезные отклонения в большую или в меньшую сторону, это является показанием для проведения дополнительных исследований и назначения коррекции нарушений.

Что входит в скрининг?

Комплексное обследование беременной на акушерском сроке от 10 до 14 недель называется первым скринингом. В любой скрининг всегда включается УЗИ, во время которого можно определить:

• какое количество эмбрионов вынашивает женщина в этой беременности, многоплодная беременность имеет свои особенности, поэтому этот пункт уточняется в первую очередь;
• имеется ли у плода сердцебиение;
• каковы его размеры и пропорции;
• какова толщина воротникового пространства — это критерий для оценки вероятности генетической патологии;
• как расположен плод и плацента;
• каков реальный срок беременности.

В нормальной беременности задействуется только УЗИ и некоторые анализы крови, однако женщинам из группы риска по осложненному течению беременности всегда проводятся дополнительные исследования. Когда женщины должны быть особенно внимательными к своему состоянию?

• если имелась замершая или завершившаяся выкидышем беременность;
• если в семейном анализе фигурируют генетические заболевания;
• если это первые роды после 35 лет;
• если непосредственно после зачатия женщина перенесла серьезную инфекцию, например, краснуху;
• если беременность многоплодная;
• если на этом настаивает лечащий врач.

Между УЗИ и следующим этапом пренатального скрининга проходит три дня, затем беременная сдает кровь из вены на биохимическое исследование. Именно этот анализ проверяет уровень ХГЧ и ПАПП.

Полученные в результате данные позволяют скорректировать вероятность генетических заболеваний и структурных нарушений жизненно важных систем плода, например, нервной трубки.

Что нужно знать о ХГЧ?

• этот гормон сначала вырабатывается желтым телом яичника, а затем — плацентой;
• главная роль ХГЧ — это гормональная поддержка беременности, он участвует в выработке многих очень важных для правильного развития ребенка веществ;
• по уровню ХГЧ можно определить возраст эмбриона, а также целый ряд опасных патологий;
• существуют препараты, которые искусственно повышают уровень ХГЧ в крови, это стимуляторы овуляции, если женщина принимала такие средства, нужно об этом сообщить для правильной интерпретации результатов, которые дал анализ;
• норма ХГЧ очень индивидуальна в каждой беременности, что отражается в широком диапазоне допустимых значений;
• если ХГЧ не в норме, следует найти и устранить причину, в противном случае беременность не удастся сохранить.

Часто у гинекологов нет времени подробно разъяснить все нюансы исследований, и беременной женщине приходится узнавать все самостоятельно. Так как ХГЧ является специфическим веществом, он служит маркером беременности. Однако одно только наличие в крови ХГЧ ничего не говорит о том, насколько эта беременность жизнеспособна. Именно поэтому биохимия крови всегда проводится после УЗИ.

На уровень ХГЧ могут оказывать влияние следующие факторы:

• заболевания эндокринной системы матери;
• особенности развития зародыша;
• количество плодов.

При УЗИ можно определить внематочную беременность, пузырный занос, опухоль хорион-эпителиому и другие чрезвычайно опасные для жизни женщины состояния.

Также именно благодаря уровню ХГЧ можно оценить функционирование плаценты. Через плаценту проходят кровеносные сосуды, которые снабжают ребенка всем необходимым. Любые нарушения в работе плаценты немедленно сказываются на развитии эмбриона. Структурно ХГЧ подразделяется на две фракции, для анализов используется бета-фракция белка. Объем ХГЧ отслеживается на протяжении всей беременности, так как эти данные являются информативными на любом сроке. Следующий по важности критерий — это уровень РААР. Это специфическое вещество, которое производится плазмой крови, циркулирующей в организме беременной. Использование обоих показателей позволяет с очень высокой достоверностью обнаружить такие патологии:

• не совместимые с жизнью дефекты развития;
• синдром Дауна;
• задержка в развитии;
• синдром Эдвардса;
• замершая беременность;
• синдром Корнелии де Ланге;
• высокая вероятность выкидыша;
• плацентарная недостаточность;
• другие хромосомные заболевания.

Если результаты скрининга показывают нежизнеспособность плода, нужно получить мнение независимого эксперта и при необходимости прервать беременность. Оставленные в матке мертвые ткани подвергаются некротическому разложению, что создает очень опасную для женщины ситуацию. Если скрининг обнаружил потенциальную вероятность рождения ребенка с генетическими заболеваниями, прежде чем прерывать беременность, можно пройти дополнительные обследования, например, пренатальную биопсию ворсин хориона. Данные скрининга, несмотря на свою высокую точность, не являются истиной в последней инстанции. А вот биопсия позволяет со 100% вероятностью сказать, есть или нет хромосомная патология.

Каковы нормы для ХГЧ?

Объем свободного ХГЧ, который можно выявить в крови беременной — это динамический показатель, который постоянно меняется. В течение первого месяца после зачатия он растет ежедневно, иногда за 2 дня увеличение происходит в 2 раза. Такой активный скачок нужен для гормональной стимуляции беременности. Затем на сроке до 9 недель рост замедляется, и к 11 неделе ХГЧ достигает наибольшего значения. После этого периода и вплоть до родов идет плавное и постепенное снижение. Нормативы для ХГЧ имеют очень широкий разброс и выглядят следующим образом:

• 1-2 недели 25-350 мЕд/мл;
• 2-3 недели 400-5000 мЕд/мл;
• 3-4 недели 1000-10.000 мЕд/мл;
• 4-5 недели 50.000 -200.000 мЕд/мл;
• 5-8 недели 50.000-300.000 мЕд/мл;
• 9-11 недели 90.000-200.00 мЕд/мл;
• 12-13 недели 60.000-90.000 мЕд/мл;
• 14-15 недели 45.000-70.000 мЕд/мл;
• 15-25 недели 15.000-70.000 мЕд/мл;
• 25-36 недели 20.000-60.000 мЕд/мл.

Если любому компетентному акушеру задать вопрос о том, какое значение ХЧГ является нормой, он скажет: «Предъявите беременную». Для каждой женщины существует своя динамика изменений ХГЧ. Тревожиться о том, что данные анализа расходятся с условной нормой следует только в том случае, если имеется очень сильное отставание показателей. Принимать препараты для коррекции уровня ХГЧ нужно, только если имеются веские основания для такого назначения. У женщин, рожающих впервые, достижение оптимальных показателей иногда происходит с некоторым опозданием.

Каковы нормы РААР-А?

Исследование на РААР-А информативно только в первом триместре беременности, затем в скринингах используются другие маркеры нарушений. Нормальные среднестатистические значение РААР в течении здоровой беременности такие:

• 8-9 недели 0,17-1,55 мЕд/мл;
• 9-10 недели 0,32-2,43 мЕд/мл;
• 10-11 недели 0,46-3,74 мЕд/мл;
• 11-12 недели 0,7-4,77 мЕд/мл;
• 12-13 недели 1,02 — 6,01 мЕд/мл.

При интерпретации результатов нужно обязательно проконсультироваться с лечащим врачом, чтобы не подпитывать ложную тревогу своими предположениями. В итоговом заключении учитываются, помимо цифр, еще и другие факторы, например, сахарный диабет у беременной. Компетентный гинеколог оценивает клинический случай беременности в комплексе. Обратить внимание нужно на значительное понижение РААР, так как это может свидетельствовать о повышенной вероятности выкидыша.

Что делать, если показатели не соответствуют норме?

Благодаря достижениям современной медицины возможно осуществить гормональную поддержку беременности при помощи лекарственных средств. Все препараты назначаются только гинекологом, ведущим конкретную беременность, прием проходит под контролем врача для постоянного мониторинга состояния женщины. В некоторых случаях беременную госпитализируют в стационар для того, чтобы всячески способствовать появлению на свет здорового ребенка. Ответственное следование рекомендациям компетентного доктора поможет с успехом завершить беременность.

РАРР-А в пренатальном скрининге первого триместра беременности - маркер риска синдрома Дауна и других хромосомных аномалий плода, таких как синдромы Эдвардса, Патау, Клайнфельтера, Корнелии де Ланге, Шершевского-Тернера и др .

Функции РАРР-А . РАРР-А высокомолекулярный гликопротеин (м.в. около 800 кДа). При беременности вырабатывается в большом количестве трфобластом и поступает в материнскую систему циркуляции, концентрация его в сыворотки крови матери увеличивается с увеличением срока беременности. По биохимическим свойствам РАРР-А относится к металлопротеазам. Он обладает способностью расщеплять один из белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста. Это вызывает повышение биодоступности инсулиноподобного фактора роста, который является важным фактором развития плода во время беременности. Предполагается, что РАРР-А учувствует также в модуляции иммунного ответа материнского организма при беременности. РАРР-А ингибирует пролиферативную активность лимфоцитов, поэтому он входит в группу белков-иммуносупрессоров, к которым относится ХГЧ (хорионический гонадотропин человека) трофобластический бета-1-глобулин (ТБГ), альфа-фетопротеин (АФП) и гликоделин. Эти белки in vivo обеспечивают подавление иммунологической реактивности материнского организма по отношению к развивающемуся плоду.

Ряд серьезных клинических исследований свидетельствует о диагностической значимости РАРР-А в качестве скрининговго маркера риска хромосомных аномалий плода на ранних сроках беременности (в первом триместре), что является принципиально важным в диагностике хромосомных аномалий. Уровень РАРР-А значительно снижен при наличии у плода трисомии 21 (синдром Дауна) или трисомии 18 (синдром Эдвардса) и др. Кроме того, этот тест информативен также пни оценке угрозы выкидыша и остановки беременности на малых сроках.

В течение первых 8-и недель беременности концентрация РАРР-А в сыворотке крови удваивается каждые 4,9 суток . Но из-за очень низкого исходного уровня этого белка в кровотоке большинство исследователей достоверно оценивали его содержание только через 5-6 недель после зачатия, то есть к моменту наиболее резкого прироста концентрации хорионического гонадотропина.

Изолированное исследование уровня РАРР-А в качестве маркера риска синдрома Дауна имеет диагностическое значение, начиная с 8-9 недель беременности . В комплексе с определением бета-ХГЧ определение РАРР-А оптимально проводить на сроке около 12 недель беременности (11-14 недель). После 14 недель беременности диагностическая значимость РРАР-А в качестве маркера риска синдрома Дауна теряется. Установлено, что комбинация данного теста с определением свободной бета-субъединицы ХГЧ (или общего бета-ХГЧ), данными УЗИ (толщина воротникового пространства), оценкой возрастных факторов риска существенно увеличивает эффективность пренатального скрининга синдрома Дауна в первом триместре беременности, доводя его до 85-90%-ого уровня выявления синдрома Дауна при 5% ложноположительных результатах. Особый интерес исследования РАРР-А представляют для диагностики синдромов хромосомных трисомий плода по 18 (синдром Эдвардса), 13 (синдром Патату) хромосомам в первом триместре беременности. Исследования показали, что ровень РАРР-А в сыворотке крови при названных синдромах снижается в сроке 9-13 недель менее 0,5 МоМ. Для синдрома Дауна снижение РАРР-А выявлено в 65%, для синдромов Эдвардса и Патау до 70% случаев, при ложноположительных результатах 5%. Обнаружено снижение РАРР-А менее 0,5 МоМ при синдроме Корнелии де Ланге.

Выявление отклонений уровня биохимических маркеров в крови матери не является безусловным подтверждением патологии плода, но в комплексе с оценкой других факторов риска является основанием для применения более сложных специальных методов диагностики аномалий развития плода.

Показания к назначению анализа :
Скрининговое обследование беременных для оценки риска хромосомных аномалий плода в 1-м и начале 2-го триместрах беременности (11-13 недели).
Тяжелые осложнения беременности в анамнезе (в целях оценки угрозы выкидыша и остановки развития беременности на малых сроках).
Возраст женщины старше 35 лет.
Наличие двух и более самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности.
Перенесенные в период, предшествующий беременности, бактериальные и вирусные (гепатит, краснуха, герпес, цитомегаловирус) инфекции.
Наличие в семье ребенка (или в анамнезе - плода прерванной беременности) с болезнью Дауна, другими хромосомными болезнями, врожденными пороками развития.
Наследственные заболевания у ближайших родственников.
Радиационное облучение или другое вредное воздействие на одного из супругов до зачатия.

Подготовка к исследованию : не требуется.

Материал для исследования : сыворотка крови.

Оценка результатов исследования . Абсолютные значения содержания РАРР-А во многом зависят от используемой тест системы. Но для биохимического скрининга синдрома Дауна и других заболеваний это не имеет большого значения, поскольку отклонение уровня белка от нормы выражают обычно через кратность медиане, которая является средней в ряду упорядоченных по возрастанию значений уровня белка при нормальной беременности данного срока и обозначается МоМ (multiples of median).

Границами нормы считается диапазон от 0,5 до 2,0 МоМ .

Историческая справка и описание РАРР-А

Человеческая плацента является источником большого разнообразия специфичных белков, которые в нормальной сыворотке не встречаются совсем, либо встречаются в незначительном количестве. Во время беременности они могут быть обнаружены в материнской системе кровообращения. К таким белкам относятся как гормоны (человеческий хорионический гонадотропин, человеческий плацентарный лактоген), так и другие белки плацентарного происхождения. Одним из них является (pregnancy-associated plasma protein A, PAPP-A).

В 1974 году Lin и др. выделили из ретроплацентарной сыворотки крови группу белков, получивших названия: белки, ассоциированные с беременностью А, В, C и D. PAPP-A продуцируется плацентой, и с увеличением срока беременности его секреция растет. PAPP-A детектируется только в материнской системе кровообращения .

В последнее время PAPP-A вызывает интерес как перспективный маркер целого ряда патологических состояний, возникающих во время беременности, таких как угроза преждевременного прекращения беременности, эктопическая беременность. Было установлено, что PAPP-A является наиболее специфичным из самых ранних биохимических маркеров трисомии по хромосоме 21 - синдрома Дауна . Кроме того, данные последних лет указывают на возможность использования PAPP-A в кардиологии для диагностики таких патологических состояний как нестабильная стенокардия .

Строение РАРР-A

Активная форма РАРР-А, обладающая протеолитической активностью, представляет собой гомодимер массой ~ 400 кДа. В плазме крови лишь менее 1% от общего количества РАРР-А является гомодимером и проявляет активность . Вся остальная, большая часть РАРР-А в кровотоке обнаруживается в виде неактивного гетеротетрамерного комплекса с предшественником главного щелочного белка эозинофилов (the proform of eosinophil major basic protein, proMBP). Комплекс состоит из двух молекул РАРР-А и двух молекул proMBP и имеет массу ~500 кДа (рис.1). При этом РАРР-А в составе комплекса не проявляет протеолитической активности . Молекула PAPP-A состоит из двух субъединиц c молекулярной массой около 200 кДа каждая и секретируется в кровь клетками трофобласта в виде димера. Димеризация субъединиц PAPP-A происходит за счет образования дисульфидной связи по Cys-1130, а proMBP субъединицы - с помощью двух дисульфидных связей . Между каждой РАРР-А и proMBP субъединицами также имеется по две дисульфидных связи .

Рис. 1. Схематическое изображение гетеротетрамерного комплекса PAPP-A/proMBP и гомодимерной формы РАРР-А.

PAPP-A и proMBP субъединицы являются сильно гликозилированными , и общее содержание углеводов составляет 13,4% и 38,6% от общего веса, соответственно, а в полном комплексе - 17,4%. Углеводные компоненты обоих белков сильно различаются. PAPP-A содержит углеводные компоненты, связанные с пептидом N-гликозидной связью. ProMBP содержит компоненты, связанные с пептидом как О-, так и N-гликозидными связями.

Каждая субъединица содержит 1547 аминокислотных остатков и образуется из более крупного предшественника. В аминокислотной последовательности РАРР-А выделяют несколько повторов. Во-первых, это так называемые lin-notch-повторы 1-3 (lin-notch repeats, LNR1-3), которые регулируют раннюю дифференцировку тканей, длиной 26-27 а.о., два из которых расположены недалеко от активного центра, а третий - недалеко от С-конца полипептида. Во-вторых, это короткие консенсусные повторы 1-5 (short consensus repeats, SCR1-5) длиной 57-77 а.о. каждый, следующие друг за другом в С-концевой области аминокислотной последовательности РАРР-А . Активный центр включает в себя остаток Glu483 и расположенный рядом удлиненный цинк-связывающий мотив HEXXHXXGXXH (остатки 482 - 492), а также высококонсервативный остаток Met556. Активный центр лежит в щели, расположенной между двумя половинами каталитического домена . Схема строения РАРР-А приведена на рисунке 2.

Рис. 2. Схема строения полипептидной цепи РАРР-А.

Находящийся в плазме крови димер РАРР-А активно связывается с поверхностью клеток. Адгезия РАРР-А осуществляется за счет нековалентного взаимодействия аминокислотных остатков, находящихся в повторах SCR-3 и SCR-4, с экпонированными на поверхности клеток гепарином и гепарансульфатом. При связывании димера РАРР-А с клеточной поверхностью фермент не теряет своей протеолитической активности .

В то же время комплекс РАРР-А и proMBP не обнаруживает способность к клеточной адгезии. Предполагают, что гепарансульфат молекулы proMBP конкурирует с полисахаридами поверхности клеток за связывание с участками SCR-3 и SCR-4 на молекуле РАРР-А. В результате РАРР-А, находящийся в комплексе с proMBP, не имеет свободных участков SCR-3 и −4 и не может удерживаться у поверхности клетки .

Клиническое использование

Уровень РАРР-А в крови в норме и при патологии

Невысокий постоянный уровень экспрессии протеиназы РАРР-А обнаруживается с использованием mRNA-гибридизационных методов во многих типах тканей (как репродуктивных, так и нерепродуктивных), в том числе в почках, в толстом кишечнике и в клетках костного мозга , причем уровень РАРР-А в плазме крови не зависит от пола и возраста . Значительное повышение уровня РАРР-А в плазме крови наблюдается у женщин во время беременности: к концу шестого месяца он достигает 50 мг/л .